Gejala, Penyebab, Perawatan penyakit Canavan



itu Penyakit Canavan itu adalah penyakit genetik langka yang terjadi karena sel-sel saraf di otak rusak dan tidak dapat berkomunikasi satu sama lain.

Penyakit ini hadir dalam masyarakat dan kelompok etnis apa pun, meskipun jauh lebih sering pada populasi Yahudi Ashkenazi (menetap di timur Eropa tengah) dan keturunan mereka, di mana 1 dari setiap 6.400-13,00 orang terkena dampaknya. Prevalensi global tidak diketahui.

Karakteristik penyakit Canavan

Penyakit ini termasuk dalam kelompok leukodistrofi. Kategori ini mencakup semua kelainan genetik di mana selubung mielin yang mengelilingi akson neuron rusak dan, oleh karena itu, tidak ada komunikasi yang baik antara neuron.

Bentuk yang paling umum dan, pada saat yang sama, paling serius dari penyakit ini adalah neonatal atau infantile. Bentuk penyakit Canavan ini memengaruhi anak-anak yang baru lahir atau di tahun-tahun pertama kehidupan mereka.

Anak-anak yang menderita penyakit ini tidak memiliki masalah selama bulan-bulan pertama kehidupan, tetapi ini mulai mekar antara 3 dan 5 bulan.

Gejala utama adalah karena defisit dalam perkembangan, di mana anak-anak memiliki masalah motorik yang mencegah mereka berbalik, memutar kepala atau duduk tanpa dukungan.

Gejala umum lainnya adalah kelemahan otot (hipotonia), perkembangan abnormal kepala (makrosefali) dan lekas marah. Pada tingkat yang lebih rendah, mereka juga mungkin memiliki masalah makan, kejang dan masalah tidur.

Bentuk lain yang kurang umum adalah penyakit yang diderita Canavan pada masa kanak-kanak atau remaja. Anak-anak dan remaja dengan penyakit ini memiliki masalah dengan perkembangan bahasa dan keterampilan motorik, tetapi masalah ini seringkali sangat ringan sehingga mereka tidak diidentifikasi sebagai gejala penyakit Canavan..

Harapan hidup orang yang memiliki penyakit Canavan sangat heterogen, bervariasi secara signifikan sesuai dengan waktu timbulnya penyakit..

Anak-anak yang menderita neonatal atau bentuk bayi biasanya hidup hanya beberapa tahun, meskipun beberapa mencapai usia remaja dan sangat sedikit sampai dewasa. Sementara mereka yang menderita bentuk remaja memiliki harapan hidup normal.

Gejala

Seperti yang telah disebutkan, ada dua bentuk penyakit Canavan yang berbeda: onset neonatal atau masa kanak-kanak dan onset pada masa kanak-kanak atau remaja.

Neonatal atau bayi mulai

Gejala penyakit Canavan pada neonatal atau onset bayi sangat serius, biasanya tidak diketahui sampai usia 3-50 bulan dan termasuk makrosefali, kehilangan kontrol motorik kepala dan defisit dalam perkembangan. Defisit perkembangan menjadi lebih jelas ketika anak tumbuh.

Gejala yang paling parah adalah yang berkaitan dengan masalah motorik, karena anak-anak tidak dapat duduk atau berdiri tanpa dukungan, berjalan atau berbicara. Ketika mereka semakin tua hipotonia dapat menyebabkan kelenturan.

Bahkan jika mereka memiliki semua masalah motorik ini, mereka dapat belajar berinteraksi secara sosial, tersenyum, menunjukkan objek ...

Beberapa anak juga menderita atrofi optik, yang menyebabkan masalah penglihatan, meskipun mereka masih dapat mengidentifikasi objek secara visual.

Ketika gejalanya tumbuh, mereka menjadi lebih buruk sehingga menyebabkan kesulitan tidur, kejang, dan masalah makan. Anak menjadi sangat tergantung, membutuhkan bantuan untuk melakukan tugas apa pun.

Harapan hidup anak-anak ini cukup pendek, sebagian besar meninggal dalam beberapa tahun, meskipun beberapa hidup sampai remaja atau dewasa..

Rata-rata masa kecil atau remaja

Penyakit Canavan pada awal masa kanak-kanak atau remaja lebih ringan daripada yang sebelumnya. Gejala termasuk beberapa kesulitan dalam pengembangan verbal dan motorik.

Meskipun mereka biasanya sangat ringan sehingga mereka tidak diidentifikasi sebagai gejala penyakit Canavan, penyakit ini biasanya didiagnosis setelah melakukan urinalisis, karena salah satu penanda adalah konsentrasi tinggi asam N-acetyl aspartic acid (NAA). , untuk akronimnya dalam bahasa Inggris) dalam urin.

Penyebab

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang disebut ASPA. Gen ini adalah kontrol dari enzim aspartoacylase, yang bertanggung jawab untuk mendegradasi molekul-molekul NAA.

Mutasi gen ASPA menyebabkan aspartoacylase mengurangi keefektifannya, sehingga tidak akan menurunkan cukup molekul NAA dan akan ada konsentrasi tinggi zat ini. Semakin cepat mutasi ini terjadi, semakin buruk efek yang dimilikinya.

Meskipun fungsi molekul NAA tidak dipahami dengan baik, mereka tampaknya terlibat dalam transportasi molekul air melalui neuron dan, kelebihan zat ini, mencegah pembentukan mielin baru dan menghancurkan yang ada. Hal ini menyebabkan koneksi antara neuron tidak berfungsi dengan benar dan otak tidak dapat berkembang secara normal.

Selain itu, penyakit ini dapat diturunkan secara resesif autosom. Jadi, jika setiap anggota pasangan adalah pembawa varian patogen dari gen ASPA dan mereka memutuskan untuk memiliki anak, mereka cenderung:

  • Anak itu menderita penyakit ini dalam 25% kasus.
  • Anak adalah pembawa dalam 50% kasus, tetapi tidak memiliki masalah.
  • Putranya bahkan bukan pembawa hingga 25%.

Sangat penting bahwa individu-individu yang termasuk dalam populasi berisiko, dalam hal ini keturunan Yahudi Ashkenazi, memiliki analisis genetik untuk memeriksa apakah mereka pembawa gen ASPA sebelum memiliki anak..

Perawatan

Perawatan tergantung pada bentuk penyakit dan gejala-gejala yang ditunjukkan oleh masing-masing individu.

Pengobatan untuk penyakit Canavan neonatal atau infantil

Saat ini tidak ada obat untuk penyakit Canavan, sehingga terapi yang tersedia fokus pada peningkatan kualitas hidup pasien dengan memberikan dukungan, memberi nutrisi dan menghidrasi serta mencegah dan mengobati infeksi..

Dianjurkan agar anak-anak menerima perawatan fisioterapi untuk memperbaiki postur tubuh dan keterampilan motorik mereka, untuk menghindari dan mengobati kontraktur dan masalah otot, seperti bisul dekubitus. Mereka juga dapat berpartisipasi dalam program terapi dan pendidikan untuk meningkatkan keterampilan komunikasi mereka.

Pengobatan dengan obat termasuk obat antiepilepsi (AED) jika anak menderita kejang, acetazolamide (nama dagang Diamox)®) untuk mengurangi tekanan intrakranial dan injeksi toksin botulinum (Botox)®) untuk mengobati kelenturan jika ada.

Penting untuk menindaklanjuti setiap 6 bulan untuk memeriksa keadaan anak dan bagaimana perkembangannya.

Pengobatan untuk penyakit Canavan pada masa kanak-kanak atau remaja

Orang yang menderita bentuk penyakit ini mengalami gejala yang jauh lebih ringan, sehingga mereka biasanya hanya membutuhkan terapi untuk meningkatkan bahasa mereka atau program pendidikan khusus. Mereka tidak membutuhkan obat apa pun.

Pemantauan tahunan terhadap kondisi anak dianjurkan.

Terapi pengobatan baru

Efektivitas terapi lain pada manusia dan model hewan saat ini sedang dipelajari.

Belajar dengan manusia

- Vektor non-viral

Efektivitas transplantasi genetik sedang diselidiki pada otak anak-anak dengan penyakit Canavan, menggunakan vektor non-virus.

Hasil pertama menunjukkan bahwa jenis transplantasi ini ditoleransi dengan baik oleh anak-anak dan menyebabkan beberapa perubahan biokimia, radiologis, dan metabolisme, tetapi tidak berguna untuk menyembuhkan penyakit, sehingga tes masih dilakukan (Leone et al 2000, Janson et al. sampai 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) sedang melakukan penelitian di mana gen ASPA yang sehat ditransplantasikan di beberapa tempat tubuh anak-anak, menggunakan AAV2 sebagai vektor. Dalam salah satu tes di mana 10 anak sukarela berpartisipasi. Pada 3 dari mereka transplantasi bekerja dan menetralkan antibodi, tetapi tidak ada anak yang membaik.

- Lithium sitrat

Lithium sitrat dapat mengurangi tingkat konsentrasi NAA di otak, sehingga Assadi et al. (2010) memutuskan untuk melakukan percobaan di mana mereka memberikan lithium sitrat kepada 6 orang dengan penyakit Canavan selama 60 hari.

Ditemukan bahwa tingkat konsentrasi NAA di ganglia basal dan materi putih lobus frontal, meskipun tidak ada perbaikan klinis yang ditemukan.

- Gliserol triasetat

Kurangnya enzim aspartoacylase menyebabkan rendahnya tingkat asetat di otak, sehingga Mahavarao dan timnya (2009) memutuskan untuk memberikan gliserol triasetat ke dua pasien dengan penyakit Canaval untuk meningkatkan kadar asetat mereka dan melihat apakah itu meningkat juga kadar aspartoacylase.

Senyawa itu ditoleransi dengan baik oleh pasien, meskipun tidak ada perbaikan klinis yang ditemukan. Mereka saat ini sedang melakukan tes dengan memberikan gliserol triasetat dalam jumlah yang lebih besar.

Belajar dengan binatang

Salah satu cara untuk membuat model hewan yang mewakili penyakit adalah dengan membuat hewan knock-out. Hewan-hewan ini, biasanya tikus, dimodifikasi secara genetik untuk menghilangkan atau mengubah gen yang diubah pada penyakit. Dalam hal ini gen yang dimodifikasi adalah gen ASPA.

Model hewan berfungsi untuk lebih memahami penyakit, mempelajari korelasi biologisnya dan memeriksa efektivitas perawatan baru.

Matalon et al. (2003) menggunakan tikus knock-out untuk memeriksa efektivitas terapi gen dengan AAV2 sebagai vektor. Mereka menemukan bahwa ada peningkatan pada selubung mielin, tetapi hanya di beberapa bagian, tidak di seluruh otak.

Tim Surendran bekerja sama dengan Genzyme Corporation (2004), menguji perawatan dengan transplantasi sel induk. Mereka menemukan bahwa oligodendrosit baru telah diproduksi, tetapi tidak cukup untuk mengembalikan semua selubung mielin.

Tim lain mencoba terapi yang terdiri dari mengganti enzim aspartoaciclasa yang tidak bekerja dengan baik dengan yang baru yang disuntikkan ke dalam peritoneum tikus. knock-out.

Hasil jangka pendek menunjukkan bahwa enzim berhasil melewati sawar darah-otak (mencapai tujuannya) dan mampu secara signifikan mengurangi kadar NAA di otak. Meskipun hasil ini menjanjikan, perlu untuk melakukan studi longitudinal untuk memverifikasi efek jangka panjang (Zano et al., 2011).

Diagnosis

Tanda-tanda pertama yang memperingatkan dokter bahwa ada sesuatu yang tidak beres adalah fisikawan, terutama hipotonia dan makrosefali.

Biasanya, jika tanda-tanda ini diamati, studi neuroimaging biasanya dilakukan pada anak untuk memeriksa apakah ia menunjukkan tanda-tanda leukodistrofi, seperti kepadatan materi putih yang lebih rendah. Perlu dicatat bahwa tes ini kurang efektif pada anak-anak dengan penyakit Canavan yang timbul pada masa kanak-kanak atau remaja.

Setelah terbukti bahwa anak tersebut menderita leukodistrofi, tes yang lebih spesifik dilakukan untuk menyingkirkan penyakit lain, termasuk:

  • Periksa level NAA dengan:
    • Analisis urin.
    • Menganalisis cairan ketuban (jika anak belum lahir).
  • Periksa aktivitas enzim aspartoaciclasse melalui:
    • Biakan sel kulit untuk memeriksa kadar fibroblast (meskipun tes ini tidak dapat diandalkan).
    • Kadar enzim ini dalam sel darah putih dan trombosit.
    • Amniosit (sel janin) jika anak belum lahir.

Langkah terakhir untuk mengkonfirmasi penyakit ini adalah dengan melakukan studi genetik dengan cara berikut:

  1. Ini diperiksa jika beberapa varian patogen dari gen ASPA hadir (yang paling dikenal adalah p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter dan p.Ala305Glu).
  2. Jika hanya satu dari varian ini ada atau tidak ada, analisis sekuensing dilakukan.
  3. Jika hanya satu varian atau tidak ada yang ditemukan dalam analisis sekuensing, analisis duplikasi dan penghapusan dilakukan.

Referensi

  1. Assadi M, Janson C, DJ Wang, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium sitrat mengurangi aspirasi N-asetil intra-otak yang berlebihan pada penyakit Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Transfer gen aspartoacylase ke sistem saraf pusat mamalia dengan implikasi terapeutik untuk penyakit Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryl triacetate untuk penyakit Canavan: percobaan dosis rendah pada bayi dan evaluasi dosis yang lebih tinggi untuk toksisitas dalam model tikus tremor. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, SK Tyring, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno yang terkait dengan transfer gen aspartoacylase yang dimediasi virus ke otak tikus knockout untuk penyakit canavan. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Penyakit Canavan. Dalam R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, Tinjauan Gen (Halaman Internet). Seattle: Universitas Washington.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, tanggapan Immune untuk AAV dalam fase I belajar untuk penyakit Canavan. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
  8. Institut Kesehatan Nasional, NIH. (21 Juni 2016). Penyakit Canavan. Diperoleh dari Referensi Rumah Genetika.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, TV Taksir, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Sel-sel progenitor saraf tikus berdiferensiasi menjadi oligodendrocytes di otak model tikus knockout penyakit Canavan . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, S Szucs, Matalon R, Viola RE. Modifikasi aspartoacylase untuk penggunaan potensial dalam terapi penggantian enzim untuk pengobatan penyakit Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.