Mekanisme Tindakan dan Klasifikasi Kuinolon

itu kuinolon adalah sekelompok agen farmakologis sintetis dengan aksi bakteriostatik dan bakterisida yang banyak digunakan dalam pengobatan infeksi, baik dalam pengobatan manusia dan hewan. Ini adalah obat yang sepenuhnya disintesis di laboratorium.

Ini membedakannya dari antibiotik klasik seperti penisilin, di mana seluruh molekul (penisilin) ​​atau sebagian darinya (penisilin semi-sintetik) diproduksi oleh makhluk hidup (dalam kasus penisilin, jamur). Kuinolon telah digunakan sejak 60-an abad ke-20, dan telah berkembang selama beberapa dekade.

Dalam kerangka evolusi ini, perubahan telah diperkenalkan dalam struktur molekulnya, meningkatkan efektivitasnya, meningkatkan kekuatannya dan memperluas spektrum aksinya..

Kuinolon telah dibagi menjadi beberapa "generasi", masing-masing dibedakan dari yang sebelumnya dengan perubahan halus dalam strukturnya, tetapi dengan dampak besar dalam aplikasi klinisnya..

Indeks

• 1 Mekanisme tindakan 
  • 1.1 Penghambatan topoisomerase II 
  • 1.2 Penghambatan topoisomerase IV 
• 2 Klasifikasi kuinolon
  • 2.1 Kuinolon generasi pertama
  • 2.2 Kuinolon generasi kedua 
  • 2.3 Kuinolon generasi ketiga 
  • 2.4 Kuinolon generasi keempat 
• 3 Referensi

Mekanisme tindakan

Kuinolon mengerahkan aksi bakterisida mereka dengan mengganggu duplikasi DNA dalam sel bakteri.

Agar bakteri dapat hidup, duplikasi DNA yang konstan diperlukan untuk memungkinkan replikasi bakteri. Demikian juga, sangat penting bahwa untaian DNA dipisahkan hampir secara konstan untuk memungkinkan transkripsi RNA dan, oleh karena itu, sintesis senyawa yang berbeda penting untuk kehidupan bakteri..

Tidak seperti sel-sel eukariotik dari organisme yang lebih tinggi, di mana DNA berkembang lebih jarang, dalam sel bakteri itu adalah proses yang terjadi terus-menerus; Oleh karena itu, dengan mengganggu mekanisme yang mengatur proses, dimungkinkan untuk menghilangkan viabilitas sel.

Untuk mencapai hal ini, kuinolon berinteraksi dengan dua enzim mendasar dalam replikasi DNA: topoisomerase II dan topoisomerase IV.

Penghambatan topoisomerase II 

Selama proses replikasi DNA, struktur heliks ganda tidak dikontrol oleh segmen. Ini menghasilkan bahwa di luar area di mana molekul dipisahkan, "supercoils" terbentuk.

Tindakan normal topoisomerase II adalah "memotong" kedua untai DNA pada titik di mana supercoiling positif terbentuk, memperkenalkan segmen DNA dengan supercoiling negatif untuk mengurangi ketegangan pada rantai molekul dan membantu mempertahankan topologinya. normal.

Pada titik di mana helai dengan belokan negatif diperkenalkan, ligase bekerja, yang mampu menyatukan kedua ujung rantai pemotong melalui mekanisme yang bergantung pada ATP..

Tepatnya di bagian proses inilah kuinolon menggunakan mekanisme aksi mereka. Kuinolon ditempatkan di antara DNA dan domain ligase dari topoisomerase II, membentuk ikatan molekul dengan kedua struktur yang secara harfiah "mengunci" enzim yang mencegahnya bergabung kembali dengan DNA.

Fragmentasi untai DNA

Dengan melakukan ini, untai DNA - yang harus kontinu agar sel dapat hidup - mulai berpisah, membuat replikasi sel, transkripsi DNA dan sintesis senyawa oleh sel menjadi tidak mungkin, yang pada akhirnya mengarah ke lisisnya (penghancuran).

Pengikatan dengan topoisomerase II adalah mekanisme utama aksi kuinolon terhadap bakteri gram negatif.

Namun, pengenalan modifikasi kimia pada generasi terbaru dari obat ini telah memungkinkan pengembangan molekul dengan aktivitas melawan bakteri gram positif, meskipun dalam kasus ini mekanisme kerjanya didasarkan pada penghambatan topoisomerase IV. 

Penghambatan topoisomerase IV 

Seperti topoisomerase II, topoisomerase IV mampu memisahkan dan memotong heliks ganda DNA, tetapi dalam hal ini tidak ada segmen yang diperkenalkan dengan ikal negatif..

Topoisomerase IV sangat penting dalam bakteri negatif untuk duplikasi sel, karena DNA dari "bakteri anak" tetap melekat pada "bakteri induk", menjadi fungsi topoisomerase IV untuk memisahkan kedua untai pada titik yang tepat untuk memungkinkan bahwa kedua sel (leluhur dan anak perempuan) memiliki dua salinan DNA yang persis sama.

Di sisi lain, topoisomerase IV juga membantu menghilangkan gulungan super yang dihasilkan oleh pemisahan untaian DNA, meskipun tanpa memasukkan untaian dengan belokan negatif..

Dengan mengganggu aksi enzim ini, kuinolon tidak hanya menghambat duplikasi bakteri tetapi juga menyebabkan kematian bakteri di mana untai panjang dari DNA non-fungsional terakumulasi, sehingga mustahil untuk mematuhi proses vitalnya..

Ini sangat berguna melawan bakteri gram positif; karenanya, kerja keras telah dilakukan untuk mengembangkan molekul yang mampu mengganggu kerja enzim ini, sesuatu yang dicapai pada kuinolon generasi ketiga dan keempat.

Klasifikasi kuinolon

Kuinolon dibagi menjadi dua kelompok besar: kuinolon yang tidak berfluorinasi dan fluoroquinolon.

Kelompok pertama juga dikenal sebagai kuinolon generasi pertama dan memiliki struktur kimia yang terkait dengan asam nalidiksat, ini adalah jenis molekul kelas. Dari semua kuinolon, ini adalah yang memiliki spektrum aksi paling terbatas. Saat ini, mereka jarang diresepkan.

Pada kelompok kedua adalah semua kuinolon yang memiliki atom fluor pada posisi 6 atau 7 dari cincin kuinolin. Menurut perkembangan mereka, mereka diklasifikasikan sebagai kuinolon generasi kedua, ketiga dan keempat.

Kuinolon generasi kedua memiliki spektrum yang lebih luas daripada kuinolon generasi pertama, tetapi masih terbatas pada bakteri gram negatif. 

Untuk bagiannya, kuinolon generasi ketiga dan keempat dirancang untuk memiliki efek juga pada kuman gram positif, di mana mereka memiliki spektrum yang lebih luas daripada pendahulunya..

Di bawah ini adalah daftar kuinolon yang menjadi milik masing-masing kelompok. Yang pertama dari daftar adalah jenis antibiotik dari setiap kelas, yaitu yang paling dikenal, digunakan dan diresepkan. Di sisa posisi molekul yang kurang dikenal dari kelompok diberi nama.

Kuinolon generasi pertama

- Asam nalidiksat.

- Asam oksolinat.

- Asam pipemidic.

- Cinoxacin.

Kuinolon generasi pertama saat ini hanya digunakan sebagai antiseptik urin, karena konsentrasi serumnya tidak mencapai tingkat bakterisida; oleh karena itu, mereka memainkan peran penting dalam pencegahan infeksi saluran kemih, terutama ketika mereka akan melakukan prosedur instrumentasi yang sama.

Kuinolon generasi kedua 

- Ciprofloxacin (mungkin quinolone yang paling banyak digunakan, terutama dalam pengobatan infeksi saluran kemih).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin dan oflaxin adalah dua perwakilan utama dari kuinolon generasi kedua dengan efek bakterisidal, baik dalam saluran kemih dan dalam pengaturan sistemik.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin dan rufloxacin juga merupakan bagian dari kelompok ini, walaupun mereka lebih jarang digunakan karena aksinya terutama terbatas pada saluran kemih..

Selain aktivitas melawan bakteri gram negatif, kuinolon generasi kedua juga memiliki efek terhadap beberapa Enterobacteriaceae, Staphylococci dan, sampai batas tertentu, terhadap Pseudomonas aeruginosa.

Kuinolon generasi ketiga 

- Levofloxacin (dikenal sebagai kuinolon pertama dengan efek melawan streptokokus dan secara resmi diindikasikan pada infeksi pernapasan).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Pada kelompok antibiotik ini, aktivitas melawan gram positif diberikan, dengan mengorbankan sedikit aktivitas melawan gram negatif.

Kuinolon generasi keempat 

Jenis antibiotik dari kelompok ini adalah moxifloxacin, yang dirancang dengan tujuan menggabungkan dalam satu obat aktivitas klasik melawan fluoroquinolon gram negatif generasi pertama dan kedua dengan aktivitas melawan gram positif generasi ketiga..

Gatifloxacin, klinafloxacin dan prulifloxacin dikembangkan bersama dengan moxifloxacin; semua ini adalah antibiotik spektrum luas dengan aktivitas sistemik terhadap gram-negatif, gram-positif (streptokokus, stafilokokus), bakteri atipikal (klamidia, mikoplasma) dan bahkan p. aeruginosa.

Referensi

1. Hooper, D. C. (1995). Mode aksi kuinolon. Obat-obatan, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., & Brighty, K. E. (1996). Antibakteri fluoroquinolone: ​​SAR, mekanisme aksi, resistensi, dan aspek klinis. Ulasan penelitian medis, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mekanisme kerja kuinolon terhadap Escherichia coli DNA gyrase. Agen antimikroba dan kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R., & Lilley, S. H. (2000). Klasifikasi baru dan pembaruan pada antibiotik kuinolon. Dokter keluarga Amerika, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Klasifikasi dan hubungan struktur-aktivitas fluoroquinolon. Narkoba, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kuinolon: masa lalu, sekarang, dan masa depan. Penyakit menular klinis, 41 (Tambahan_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Spektrum antibakteri dari quinolone des-fluoro (6) novel, BMS-284756. Agen Antimikroba dan Kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.