Karakteristik, fungsi, kelompok, sintesis dan metabolisme sphingolipid



itu sphingolipid Mereka mewakili satu dari tiga keluarga utama lipid yang ada di membran biologis. Seperti gliserofosfolipid dan sterol, mereka adalah molekul amphipathic dengan daerah kutub hidrofilik dan daerah apolar hidrofobik..

Mereka pertama kali dijelaskan pada tahun 1884 oleh Johann L. W. Thudichum, yang menggambarkan tiga sphingolipid (sphingomyelin, cerebroside, dan cerebrosulfatide) yang termasuk dalam tiga kelas yang berbeda yang dikenal: phosphoesphingolipid, glycosphingolipid netral, dan asam.

Tidak seperti gliserofosfolipid, sphingolipid tidak dibangun di atas molekul gliserol 3-fosfat sebagai kerangka utama, tetapi merupakan senyawa yang berasal dari sphingosine, alkohol amino dengan rantai hidrokarbon panjang yang dihubungkan oleh ikatan amida.

Dalam hal kompleksitas dan keragaman, setidaknya 5 jenis pangkalan yang berbeda dikenal untuk sphingolipid pada mamalia. Basa-basa ini dapat dikombinasikan dengan lebih dari 20 jenis asam lemak yang berbeda, dengan panjang variabel dan derajat saturasi, di samping berbagai variasi dalam kelompok kutub yang dapat diberikan.

Membran biologis memiliki sekitar 20% sphingolipid. Ini memiliki fungsi bervariasi dan penting dalam sel, dari transduksi struktural ke sinyal, dan kontrol dari berbagai proses komunikasi seluler.

Distribusi molekul-molekul ini bervariasi tergantung pada fungsi organel di mana mereka berada, tetapi biasanya konsentrasi sphingolipid jauh lebih tinggi di lapisan luar membran plasma sehubungan dengan lapisan tunggal internal dan kompartemen lainnya..

Pada manusia setidaknya ada 60 spesies sphingolipid. Banyak dari mereka adalah komponen penting dari membran sel saraf, sementara yang lain memainkan peran struktural penting atau berpartisipasi dalam transduksi sinyal, pengakuan, diferensiasi sel, patogenesis, kematian sel yang diprogram, antara lain..

Indeks

  • 1 Struktur
  • 2 Karakteristik
  • 3 Fungsi
    • 3.1 -Fungsi struktural
    • 3.2 - Fungsi pensinyalan
    • 3,3 -sebagai reseptor di membran
  • 4 Kelompok sphingolipid
    • 4.1 Sphingomyelin
    • 4.2 Glikolipid netral atau glikosphingolipid (tidak ada beban)
    • 4.3 Gangliosides atau glycosphingolipid asam
  • 5 Sintesis
    • 5.1 Sintesis kerangka ceramide
    • 5.2 Pembentukan sphingolipid spesifik
  • 6 Metabolisme
    • 6.1 Peraturan
  • 7 Referensi

Estruktur

Semua sphingolipid berasal dari L-serin, yang dikondensasikan dengan asam lemak rantai panjang untuk membentuk dasar sphingoid, juga dikenal sebagai basis rantai panjang (LCB)..

Basa yang paling umum adalah sphinganine dan sphingosine, yang berbeda satu sama lain hanya dengan adanya ikatan rangkap trans antara karbon 4 dan 5 dari asam lemak sphingosine.

Karbon 1, 2 dan 3 dari sphingosine secara struktural analog dengan karbon gliserol dari gliserofosfolipid. Ketika asam lemak melekat pada karbon 2 sphingosine oleh ikatan amida, sebuah ceramide diproduksi, yang merupakan molekul yang sangat mirip dengan diasilgliserol dan merupakan sphingolipid yang paling sederhana..

Asam lemak rantai panjang yang membentuk daerah hidrofobik dari lipid ini bisa sangat beragam. Panjangnya bervariasi dari 14 hingga 22 atom karbon yang mungkin memiliki tingkat kejenuhan yang berbeda, biasanya antara karbon 4 dan 5.

Pada posisi 4 atau 6 mereka dapat memiliki gugus hidroksil dan ikatan rangkap di posisi lain atau bahkan cabang sebagai kelompok metil.

Fitur

Rantai asam lemak yang dihubungkan oleh ikatan amida dengan ceramida umumnya jenuh, dan cenderung lebih lama daripada yang ditemukan dalam gliserofosfolipid, yang tampaknya sangat penting untuk aktivitas biologis ini..

Ciri khas kerangka sphingolipid adalah dapat memiliki muatan bersih positif pada pH netral, jarang di antara molekul lipid.

Namun, pKa dari gugus amino rendah sehubungan dengan amina sederhana, antara 7 dan 8, sehingga sebagian molekul tidak dimuat pada pH fisiologis, yang dapat menjelaskan pergerakan "bebas" ini antara bilayer..

Klasifikasi tradisional sphingolipid muncul dari beberapa modifikasi yang dapat dialami oleh molekul ceramide, khususnya yang berkaitan dengan penggantian gugus kepala polar..

Fungsi

Sphingolipid sangat penting pada hewan, tumbuhan dan jamur, serta pada beberapa organisme dan virus prokariotik.

-Fungsi struktural

Sphingolipid memodulasi sifat fisik membran, termasuk fluiditas, ketebalan, dan kelengkungannya. Memodulasi sifat-sifat ini juga memberi mereka pengaruh langsung pada organisasi spasial protein membran.

Dalam "rakit" lipid

Dalam membran biologis dapat dideteksi domain dinamis dengan fluiditas lebih sedikit yang dibentuk oleh molekul kolesterol dan sphingolipid yang disebut rakit lipid.

Struktur ini terjadi secara alami dan terkait erat dengan protein integral, reseptor permukaan sel dan protein pemberi sinyal, pengangkut dan protein lain dengan jangkar glikosilfosfatidlinositol (GPI)..

-Fungsi pensinyalan

Mereka memiliki fungsi sebagai molekul pemberi sinyal yang bertindak sebagai pembawa pesan kedua atau sebagai ligan yang disekresikan untuk reseptor permukaan sel.

Sebagai kurir sekunder dapat berpartisipasi dalam regulasi homeostasis kalsium, pertumbuhan sel, tumorigenesis dan penekanan apoptosis. Selain itu, aktivitas banyak protein membran integral dan perifer tergantung pada hubungan mereka dengan sphingolipid.

Banyak interaksi antar sel dan sel dengan lingkungannya bergantung pada paparan berbagai kelompok polar sphingolipid ke permukaan luar membran plasma..

Pengikatan glikosfingolipid dan lektin sangat penting untuk hubungan mielin dengan akson, adhesi neutrofil ke endotelium, dll..

Produk sampingan dari metabolisme Anda

Sphingolipid pensinyalan yang paling penting adalah basa rantai panjang atau sphingosine dan ceramide, serta turunannya yang terfosforilasi, seperti sphingosine 1-phosphate..

Produk metabolisme dari banyak sphingolipid mengaktifkan atau menghambat beberapa target hilir (protein kinase, fosfoprotein, fosfatase, dan lain-lain), yang mengendalikan perilaku seluler kompleks seperti pertumbuhan, diferensiasi, dan apoptosis..

-Sebagai reseptor di membran

Beberapa patogen menggunakan glikosphingolipid sebagai reseptor untuk memediasi masuknya mereka ke sel inang atau untuk memberikan faktor virulensi kepada mereka.

Telah terbukti bahwa sphingolipid berpartisipasi dalam berbagai peristiwa seluler seperti sekresi, endositosis, kemotaksis, neurotransmisi, angiogenesis, dan inflamasi..

Mereka juga terlibat dalam perdagangan membran, itulah sebabnya mereka mempengaruhi internalisasi reseptor, pemesanan, pergerakan, dan fusi vesikel sekretori dalam menanggapi rangsangan yang berbeda..

Kelompok sphingolipid

Ada tiga subclass dari sphingolipid, semuanya berasal dari ceramide dan yang berbeda satu sama lain oleh kelompok polar, yaitu: sphingomyelins, glikolipid dan ganglioside.

Sphingomyelin

Ini mengandung phosphocholine atau phosphoethanolamine sebagai kelompok kepala polar, sehingga mereka diklasifikasikan sebagai fosfolipid bersama dengan gliserofosfolipid. Mereka menyerupai, tentu saja, fosfatidilkolin dalam struktur tiga dimensi dan sifat umum karena mereka tidak memiliki muatan pada kepala polar mereka.

Mereka hadir dalam membran plasma sel hewan dan terutama berlimpah di myelin, selubung yang mengelilingi dan mengisolasi akson dari beberapa neuron.

Glucolipid atau glycosphingolipid netral (tanpa beban)

Mereka ditemukan terutama pada permukaan luar membran plasma dan memiliki satu atau lebih gula sebagai gugus kepala kutub yang langsung melekat pada hidroksil karbon 1 dari bagian ceramide. Mereka tidak memiliki gugus fosfat. Karena pada pH 7 mereka tidak memiliki muatan, mereka disebut glikolipid netral.

Cerebroside memiliki molekul gula tunggal yang terikat pada ceramide. Mereka yang mengandung galaktosa ditemukan di membran plasma sel jaringan non-saraf. Globosida adalah glikosfingolipid dengan dua atau lebih gula, biasanya D-glukosa, D-galaktosa atau N-asetil-D-galaktosamin.

Gangliosides atau glycosphingolipid asam

Ini adalah sphingolipid paling kompleks. Mereka memiliki oligosakarida sebagai kelompok kepala polar dan satu atau lebih residu asam N-asetilmuramat terminal, juga disebut asam sialat. Asam sialat memberi gangliosida muatan negatif pada pH 7, yang membedakannya dari glikosphingolipid netral..

Nomenklatur kelas sphingolipid ini tergantung pada jumlah residu asam sialat yang ada di bagian oligosakarida kepala polar.

Sintesis

Molekul dasar rantai panjang atau sphingosine disintesis dalam retikulum endoplasma (ER) dan penambahan gugus polar ke kepala lipid ini terjadi kemudian di kompleks Golgi. Pada mamalia, beberapa sintesis sphingolipid juga dapat terjadi di mitokondria.

Setelah menyelesaikan sintesis mereka di kompleks Golgi, sphingolipid diangkut ke kompartemen seluler lainnya melalui mekanisme yang dimediasi oleh vesikel.

Biosintesis sfingolipid terdiri dari tiga peristiwa mendasar: sintesis basa rantai panjang, biosintesis seramida dengan pengikatan asam lemak melalui ikatan amida, dan akhirnya, pembentukan sfingolipid kompleks dengan cara: penyatuan kelompok polar dalam karbon 1 dari basis sphingoid.

Selain sintesis de novo, sphingolipid juga dapat dibentuk dengan penggantian atau daur ulang pangkalan dan ceramide rantai panjang, yang dapat memberi makan kolam sphingolipid..

Sintesis kerangka ceramide

Biosintesis ceramide, kerangka sphingolipid, dimulai dengan kondensasi dekarboksilasi dari molekul palmitoyl-CoA dan L-serin. Reaksi dikatalisis oleh serase palmitoyl transferase (SPT) heterodimerik, bergantung pada piridoksal fosfat dan produknya adalah 3-keto dihydrosphingosine.

Enzim ini dihambat oleh β-halo-L-alanines dan L-cycloserine. Dalam ragi itu dikodekan oleh dua gen, sedangkan pada mamalia ada tiga gen untuk enzim ini. Situs aktif terletak di sisi sitoplasma retikulum endoplasma.

Peran enzim pertama ini dilestarikan dalam semua organisme yang diteliti. Namun, ada beberapa perbedaan antara taksa yang berkaitan dengan lokasi subseluler enzim: bahwa bakteri adalah sitoplasma, bahwa ragi, tanaman dan hewan berada di retikulum endoplasma.

3-ketoesphinganine kemudian dikurangi oleh reduktase 3-ketoesphinganine yang tergantung NADPH untuk menghasilkan sphinganine. Dihydroceramide synthase (sphinganine N-acyl transferase) kemudian asetilasi sphinganine untuk menghasilkan dihydroceramide. Ceramide kemudian dibentuk oleh desaturase / reduktase dihydroceramide, yang menyisipkan ikatan trans ganda pada posisi 4-5..

Pada mamalia, ada banyak isoform sintase ceramide, masing-masing menghubungkan rantai asam lemak spesifik dengan basa rantai panjang. Oleh karena itu, sintase ceramide dan enzim lainnya, elongases, menyediakan sumber utama keanekaragaman asam lemak dalam sphingolipid..

Pembentukan sphingolipid spesifik

Sphingomyelin disintesis oleh transfer fosfokolin dari phosphatidylcholine ke ceramide, melepaskan diacylglycerol. Reaksi mengikat jalur pensinyalan sphingolipid dan gliserofosfolipid.

Ceramide phosphoethanolamine disintesis dari phosphatidylethanolamine dan ceramide dalam reaksi yang analog dengan sintesis sphingomyelin, dan sekali terbentuk dapat dimetilasi menjadi sphingomyelin. Inositol fosfat ceramide dibentuk oleh transesterifikasi dari phosphatidylinositol.

Glikosfingolipid dimodifikasi terutama di kompleks Golgi, di mana enzim glikosiltransferase spesifik berpartisipasi dalam penambahan rantai oligosakarida di daerah hidrofilik kerangka keramide..

Metabolisme

Degradasi sphingolipid dilakukan oleh enzim glucohydrolases dan sphingomyelinases, yang bertanggung jawab untuk menghilangkan modifikasi gugus polar. Di sisi lain, ceramidases meregenerasi basis rantai panjang dari ceramides.

Gangliosida terdegradasi oleh satu set enzim lisosom yang mengkatalisasi penghapusan langkah-demi-langkah unit gula, akhirnya menghasilkan ceramide.

Jalur degradasi lainnya terdiri dari internalisasi sphingolipid dalam vesikel endositik yang dikirim kembali ke membran plasma atau diangkut ke lisosom di mana mereka didegradasi oleh hidrolase asam spesifik.

Tidak semua pangkalan rantai panjang didaur ulang, retikulum endoplasma memiliki rute untuk degradasi terminal ini. Mekanisme degradasi ini terdiri dari fosforilasi alih-alih asilasi LCBs, sehingga menimbulkan molekul pensinyalan yang dapat larut substrat untuk enzim lyase yang memotong LCBs-fosfat untuk menghasilkan asil aldehida dan fosfoetanolamina.

Peraturan

Metabolisme lipid ini diatur dalam beberapa tingkatan, salah satunya adalah enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis, modifikasi pasca-translasi dan mekanisme alosterik.

Beberapa mekanisme pengaturan bersifat spesifik seluler, baik untuk mengontrol momen perkembangan seluler di mana mereka diproduksi atau sebagai respons terhadap sinyal tertentu.

Referensi

  1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Sphingolipid bioaktif: Metabolisme dan Fungsi. Jurnal Lipid Research, 50, 19.
  2. Breslow, D. K. (2013). Homeostasis Sphingolipid di Retikulum Endoplasma dan Selebihnya. Perspektif Cold Spring Harbor dalam Biologi, 5 (4), a013326.
  3. Futerman, A. H., & Hannun, Y. A. (2004). Kehidupan kompleks sphingolipid sederhana. Laporan EMBO, 5 (8), 777-782.
  4. Harrison, P.J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Biosintesis sphingolipid pada manusia dan mikroba. Laporan Produk Alami, 35 (9), 921-954.
  5. Lahiri, S., & Futerman, A. H. (2007). Metabolisme dan fungsi sphingolipid dan glikosfingolipid. Ilmu Seluler dan Molekuler, 64 (17), 2270-2284.
  6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Biologi Sel Molekuler (edisi ke-5). Freeman, W. H. & Company.
  7. Luckey, M. (2008). Biologi struktural membran: dengan dasar biokimia dan biofisik. Cambridge University Press. Diperoleh dari www.cambridge.org/9780521856553
  8. Merrill, A. H. (2011). Jalur metabolisme sphingolipid dan glikosphingolipid di era sphingolipidomics. Ulasan Kimia, 111 (10), 6387-6422.
  9. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Prinsip Lehninger Biokimia. Edisi Omega (edisi ke-5).
  10. Vance, J. E., & Vance, D. E. (2008). Biokimia lipid, lipoprotein, dan membran. Dalam New Comprehensive Biokimia Vol. 36 (edisi ke-4). Elsevier.