Asal beta amiloid, struktur dan toksisitas



Amiloid Beta (AB) atau amiloid beta peptida (ABP) adalah nama yang diberikan kepada peptida 39-43 asam amino dan antara 4-6 kDa dari berat molekul yang merupakan produk dari metabolisme protein prekursor amiloid (APP) ketika diproses oleh rute amiloidogenik.

Istilah amiloid (jenis pati) mengacu pada endapan protein ini menyerupai granula pati yang terlihat untuk pertama kalinya dalam jaringan cadangan tanaman. Saat ini, istilah ini dikaitkan dengan peptida dan protein yang mengadopsi morfologi serat tertentu dalam sistem saraf.

ABP sesuai dengan segmen C-terminal transmembran dari protein APP. Gen yang mengkode untuk APP terletak pada kromosom 21 dan mengalami penyambungan alternatif yang menghasilkan beberapa isoform protein..

Varian atau isoform yang berbeda diekspresikan di seluruh organisme. Isoform serebral yang dominan adalah isoform yang tidak memiliki domain penghambatan protease serin.

Sejumlah kecil PBL memainkan peran penting dalam perkembangan neuron dan dalam pengaturan transmisi kolinergik, yang penting dalam sistem saraf pusat. Kelimpahannya tergantung pada keseimbangan antara sintesis dan degradasinya, yang dikendalikan secara enzimatis.

Bagian penting dari penanda patofisiologis penyakit bawaan dan terlambat Alzheimer terkait dengan PBL, terutama dengan pembentukan plak pikun karena deposisi mereka yang berlebihan dalam sel-sel neuron, pembentukan kusut fibrillar atau keterikatan dan degenerasi sinaptik..

Indeks

  • 1 asal
  • 2 Struktur
  • 3 Toksisitas
  • 4 Referensi

Asal

PBL berasal dari pembelahan enzimatik dari protein prekursor APP, yang diekspresikan pada tingkat tinggi di otak dan dengan cepat dimetabolisme dengan cara yang kompleks.

Protein ini termasuk keluarga glikoprotein transmembran tipe 1 dan fungsinya tampaknya bertindak sebagai reseptor vesikular untuk motor protein Kinesin I. Juga terlibat dalam regulasi sinapsis, transportasi neuron, dan ekspor sel ion besi..

Protein APP disintesis dalam retikulum endoplasma, diglikosilasi dan dikirim ke kompleks Golgi untuk kemasan selanjutnya dalam vesikel pengangkut yang mengirimkannya ke membran plasma.

Ia memiliki domain transmembran tunggal, ujung terminal-N yang panjang dan bagian terminal-C kecil intraseluler. Ini diproses secara enzimatik dengan dua cara berbeda: jalur non-amiloidogenik dan jalur amiloidogenik.

Dalam jalur non-amiloidogenik, protein APP dipotong oleh sekresi membran α dan γ, yang memotong segmen yang dapat larut dan fragmen transmembran, melepaskan bagian terminal-C yang mungkin terdegradasi dalam lisosom. Dikatakan non-amiloidogenik karena tidak ada pemotongan yang menghasilkan peptida ABP penuh.

Di sisi lain, jalur amiloidogenik juga melibatkan aksi sekuensial dari β-sekretase BACE1 dan kompleks γ-sekretase, yang juga merupakan protein membran integral.

Pembelahan yang disebabkan oleh α-sekretase melepaskan fragmen protein yang dikenal sebagai sAPPα dari permukaan sel, meninggalkan segmen asam amino kurang dari 100 dari ujung terminal-C yang dimasukkan ke dalam membran.

Bagian membran ini dipotong oleh β-sekrase, yang produknya dapat diproses beberapa kali oleh kompleks γ-sekrase, berasal fragmen dengan panjang yang berbeda (dari 43 hingga 51 asam amino).

Peptida yang berbeda memiliki fungsi yang berbeda: beberapa dapat ditranslokasi ke nukleus, menggunakan peran regulasi genetik; yang lain tampaknya memiliki partisipasi dalam pengangkutan kolesterol melalui membran, sementara yang lain berpartisipasi dalam pembentukan plak atau aglomerat, toksik untuk aktivitas saraf.

Struktur

Urutan asam amino primer peptida AB ditemukan pada 1984 ketika mempelajari komponen plak amiloid pasien dengan penyakit Alzheimer..

Karena kompleks γ-sekretase dapat membuat potongan promiscuous pada segmen yang dilepaskan oleh β-sekretase, terdapat keragaman molekul ABP. Karena struktur mereka tidak dapat dikristalisasi dengan metode umum, mereka dianggap milik kelas protein yang secara intrinsik tidak terstruktur..

Model yang berasal dari penelitian yang menggunakan resonansi magnetik nuklir (NMR) telah menetapkan bahwa banyak peptida AB memiliki struktur sekunder dalam bentuk α-helix yang dapat berkembang menjadi bentuk yang lebih kompak tergantung pada media di mana ia ditemukan..

Karena sekitar 25% permukaan molekul ini memiliki karakter hidrofobik yang kuat, adalah umum untuk mengamati ikal semi-stabil yang mengarah ke konformasi lipatan β, yang memiliki peran mendasar dalam keadaan agregasi peptida tersebut..

Toksisitas

Efek neurotoksik dari protein ini berhubungan dengan bentuk larut dan agregat tidak larut. Oligomerisasi terjadi secara intraseluler dan konglomerat yang lebih besar adalah elemen paling penting dalam pembentukan plak pikun dan kusut neurofibrillary, penanda penting neuropatologi seperti penyakit Alzheimer.

Mutasi pada gen APP, serta pada gen yang mengkode sekretase yang terlibat dalam pemrosesan mereka, dapat menyebabkan pengendapan besar-besaran peptida AB yang menimbulkan berbagai amiloidopati, di antaranya amiloidopati Belanda..

Partisipasi PBL dalam pelepasan mediator dari respon inflamasi dan radikal bebas yang memiliki efek berbahaya pada sistem saraf pusat dengan memicu kaskade kematian sel telah disorot. Ini juga menyebabkan pertumbuhan berlebih neuronal, menginduksi stres oksidatif dan mendorong aktivasi sel glial.

Beberapa bentuk AB peptida menyebabkan pembentukan asam nitrat dan masuknya ion kalsium yang berlebihan ke dalam sel dengan meningkatkan ekspresi reseptor ryanodine dalam neuron, yang akhirnya berakhir dengan kematian sel..

Akumulasi dalam pembuluh darah otak dikenal sebagai angiopati serebro-amiloid dan ditandai dengan menyebabkan vasokonstriksi dan hilangnya tonus pembuluh darah..

Dengan demikian, dalam konsentrasi tinggi, selain neurotoksisitasnya, akumulasi ABP memperlemah aliran darah struktur otak dan mempercepat kerusakan neuron..

Karena protein prekursor ABP dikodekan pada kromosom 21, pasien dengan sindrom Down (yang memiliki trisomi pada kromosom ini), jika mereka mencapai usia lanjut, lebih rentan menderita penyakit terkait dengan peptida AB..

Referensi

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Perbedaan struktural antara oligomer beta amiloid. Komunikasi Penelitian Biokimia dan Biofisika, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Stres oksidatif dan amiloid beta peptida pada penyakit Alzheimer. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amiloid beta: Struktur, biologi dan pengembangan terapi berbasis struktur. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Patologi seluler yang terkait dengan deposit B-amiloid pada individu berusia tidak demensia. Neuropatologi Terapan Neurobiologi, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE dan neurotoksisitas amiloid-beta peptida pada penyakit Alzheimer. Alam, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amiloid Beta Peptida: Peran Seorang Kimiawan dalam Alzheimer dan Fibrilasi. Ulasan Kimia, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Penyakit Alzheimer: Hipotesis Amyloid Cascade. Sains, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein dan Penyakit Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: Faktor penting dalam penyakit Alzheimer. Prinsip dan Praktek Medis, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Membersihkan sarang laba-laba Amyloid Otak. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Fungsi beta-amiloid dalam transportasi kolesterol: menyebabkan neurotoksisitas. The FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.