Apa itu haploinsufficiency? (dengan contoh)



itu haploinsufisiensi adalah fenomena genetik di mana seorang individu yang membawa alel dominan tunggal mengekspresikan fenotip abnormal yang bukan karakteristik dari sifat itu. Oleh karena itu, ini adalah pengecualian untuk hubungan klasik dominasi / resesif.

Di satu sisi itu berbeda dari dominasi tidak lengkap, karena haploinsufficient tidak memanifestasikan sifat sebagai perantara antara ekstrem karakter. Haploinsufisiensi terjadi karena ekspresi produk yang diubah atau tidak cukup yang dikodekan oleh alel fungsional soliter.

Oleh karena itu, ini merupakan kondisi alelik yang dapat mempengaruhi heterozigot dan hemizigot pada individu diploid. Ini adalah istilah medis untuk mendefinisikan kondisi tertentu, hampir selalu metabolik, dengan dasar genetik. Ini, sampai batas tertentu, dominasi tidak lengkap dengan konsekuensi klinis.

Semua manusia hemizygous untuk gen pasangan kromosom seks. Pria, karena mereka membawa kromosom X tunggal, selain kromosom Y yang tidak homolog dengan yang sebelumnya.

Wanita, karena meskipun mereka membawa dua salinan kromosom X, hanya satu yang fungsional di setiap sel organisme mereka. Yang lain tidak aktif oleh pembungkaman genetik, dan karenanya, secara umum, inert secara genetik.

Namun, manusia tidak cukup haploin untuk semua gen yang dibawa oleh kromosom X. Cara lain untuk menjadi hemizygous (non-seksual) untuk gen tertentu adalah dengan memiliki alel tertentu pada lokus spesifik pada kromosom, dan penghapusannya. dalam pasangan homolog.

Haploinsufficiency bukanlah mutasi. Namun, mutasi pada gen yang menarik mempengaruhi perilaku fenotipik dalam haploins heterozigot, karena satu-satunya alel fungsional gen tidak cukup untuk menentukan normalitas pembawanya. Haploinsufficiency umumnya pleiotropic.

Indeks

  • 1 Haploinsufisiensi dalam heterozigot
  • 2 Haploinsufisiensi pada hemizigot
  • 3 Penyebab dan efek
  • 4 Referensi

Haploinsufisiensi dalam heterozigot

Ciri monogenik ditentukan oleh ekspresi gen tunggal. Ini adalah kasus khas dari interaksi alelik, yang tergantung pada konstitusi genetik individu, akan memiliki manifestasi yang unik - hampir selalu dari semua atau tidak sama sekali.

Artinya, homozigot dominan (AA) dan heterozigot (Aa) akan menunjukkan fenotip liar (atau "normal"), sedangkan homozigot resesif (aa) akan menunjukkan fenotip mutan. Itulah yang kami sebut interaksi alelik dominan.

Ketika dominasi tidak lengkap, sifat heterozigot adalah antara sebagai akibat dari penurunan dosis genetik. Dalam heterozigot haploinsufisiensi yang cukup, dosis kekurangan seperti ini tidak memungkinkan untuk melakukan fungsi normal yang harus dipenuhi oleh produk gen.

Individu ini akan menunjukkan fenotip heterozigositasnya untuk gen ini sebagai penyakit. Banyak penyakit autosomal dominan memenuhi kriteria ini, tetapi tidak semua.

Artinya, homozigot dominan akan sehat, tetapi individu dengan susunan genetik lainnya tidak akan sehat. Dalam homozigot dominan, normalitas akan menjadi kesehatan individu; dalam heterozigot manifestasi penyakit akan dominan.

Kontradiksi yang tampak ini adalah konsekuensi dari efek (klinis) yang merusak pada individu gen yang tidak diekspresikan pada tingkat yang memadai..

Haploinsufisiensi pada hemizigot

Situasi berubah (dari sudut pandang genotipe) di hemizygotes karena kita berbicara tentang keberadaan alel tunggal untuk gen. Artinya, seolah-olah itu adalah haploid parsial untuk lokus atau kelompok lokus itu.

Hal ini dapat terjadi, sebagaimana telah disebutkan, pada pembawa penghapusan atau pembawa kromosom seks dimorfik. Namun, efek dari dosis yang diturunkan adalah sama.

Namun, mungkin ada kasus yang sedikit lebih rumit. Sebagai contoh, pada sindrom Turner yang menyajikan wanita dengan hanya satu kromosom X (45, XO), penyakit ini tampaknya disebabkan oleh kondisi fenotip hemizygous kromosom X.

Sebaliknya, di sini haploinsufisiensi disebabkan oleh adanya beberapa gen yang biasanya berperilaku sebagai pseudoautosomal. Salah satu gen ini adalah gen SHOX, yang biasanya lolos dari inaktivasi dengan membungkam pada wanita.

Ini juga salah satu dari sedikit gen yang dimiliki oleh kromosom X dan Y. Artinya, biasanya gen "diploid" pada wanita dan pria..

Kehadiran alel mutan dalam gen ini pada wanita heterozigot, atau penghapusan (ketiadaan) pada wanita akan bertanggung jawab untuk haploinsufisiensi dari SHOX. Salah satu manifestasi klinis dari kondisi haploinsuisien untuk gen ini adalah perawakan pendek.

Penyebab dan efek

Untuk memenuhi peran fisiologisnya, protein dengan aktivitas enzimatik harus mencapai setidaknya ambang batas tindakan yang memenuhi kebutuhan sel, atau organisme. Kalau tidak, itu akan menyebabkan kekurangan.

Contoh sederhana dari ambang metabolisme yang kurang dengan konsekuensi pleiotropik yang dramatis adalah bahwa haploinsufisiensi telomerase.

Tanpa aksi gabungan dari ekspresi dua alel gen yang menyandikannya, penurunan tingkat telomerase menghasilkan perubahan dalam kontrol panjang telomer. Ini bermanifestasi, umumnya, sebagai gangguan degeneratif pada individu yang terkena.

Protein lain yang bukan enzim dapat menyebabkan defisiensi karena, misalnya, mereka tidak cukup untuk memenuhi peran struktural dalam sel..

Ribosomapatías pada manusia, misalnya, terdiri dari serangkaian gangguan yang terutama disebabkan oleh perubahan dalam biogenesis ribosom atau oleh haploinsuficiencia.

Dalam kasus terakhir, penurunan tingkat normal ketersediaan protein ribosom menyebabkan perubahan keseluruhan dalam sintesis protein. Manifestasi fenotipik dari disfungsi yang ditandai ini akan tergantung pada jenis jaringan atau sel yang terpengaruh.

Dalam kasus lain, haploinsufisiensi disebabkan oleh rendahnya kadar protein yang tidak dapat berkontribusi pada aktivasi protein lain. Distorsi ini oleh dosis yang tidak memadai karena itu dapat menyebabkan kondisi metabolisme yang kurang, kurangnya struktural yang mempengaruhi fungsi lain, atau tidak adanya ekspresi gen lain atau aktivitas produk mereka..

Ini akan menjelaskan sebagian besar manifestasi pleiotropik dalam sindrom klinis yang merupakan karakteristik haploinsufficiencies.

Produk gen SHOX, Meskipun komplikasi berasal dari tempat tinggal mereka pada pasangan kromosom yang kompleks, ini adalah contoh yang baik untuk hal ini. Gen SHOX adalah gen homeotik, itulah sebabnya kekurangannya secara langsung mempengaruhi perkembangan morfologis normal individu.

Haploinsuefisien lain dapat diturunkan dari penyusunan ulang kromosom dari daerah pembawa gen yang terkena, yang tanpa mutasi atau penghapusan, mempengaruhi atau membatalkan tingkat ekspresi alel yang dimodifikasi..

Referensi

  1. Brown, T. A. (2002) Genom, 2nd Edisi. Wiley-Liss. Oxford, Inggris.
  2. Cohen, J. L. (2017). Kekurangan GATA2 dan penyakit virus Epstein-Barr. Perbatasan dalam imunologi, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
  3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Telomer disfungsional dan gangguan hematologi. Diferensiasi, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
  4. Mills, E. W., Green, R. (2017) Ribosomopathies: Ada kekuatan dalam jumlah. Sains, doi: 10.1126 / science.aan2755.
  5. Wawrocka, A., Krawczynski, M. R. (2018). Genetika aniridia - hal-hal sederhana menjadi rumit. Jurnal Genetika Terapan, 59: 151-159.