p53 (protein) struktur, fungsi, siklus sel dan penyakit



p53 adalah protein yang mempromosikan apoptosis yang bertindak sebagai sensor stres seluler sebagai respons terhadap sinyal hiperproliferatif, kerusakan DNA, hipoksia, pemendekan telomer dan lainnya..

Gennya pada awalnya digambarkan sebagai onkogen, terkait dengan berbagai jenis kanker. Sekarang diketahui bahwa ia memiliki kapasitas untuk menekan tumor, tetapi juga penting untuk kelangsungan hidup sel, termasuk sel kanker.

Memiliki kemampuan untuk menghentikan siklus sel, memungkinkan sel untuk menyesuaikan dan selamat dari kerusakan patologis, atau dalam kasus kerusakan yang tidak dapat diperbaiki, dapat memicu bunuh diri sel dengan apoptosis atau "penuaan" yang menghentikan pembelahan sel.

Protein p53 dapat mengatur berbagai proses seluler secara positif atau negatif, mempertahankan homeostasis dalam kondisi standar.

Di katalog sebagai faktor transkripsi, p53 bertindak dengan mengatur transkripsi gen yang mengkode c21-dependent kinase p21, yang bertanggung jawab untuk mengatur entri siklus sel..

Dalam kondisi normal, sel memiliki tingkat p53 yang rendah, karena ini, sebelum diaktifkan, berinteraksi dengan protein MDM2, yang bertindak sebagai ubiquitin ligase, menandainya untuk degradasi dalam proteosom.

Secara umum, stres yang disebabkan oleh kerusakan DNA menghasilkan peningkatan fosforilasi p53, yang mengurangi pengikatan protein MDM2. Ini mengarah pada peningkatan konsentrasi p53, yang memungkinkannya untuk bertindak sebagai faktor transkripsi.

P53 berikatan dengan DNA untuk menggunakan fungsinya sebagai faktor transkripsi, menghambat atau mempromosikan transkripsi gen. Semua situs DNA yang mengikat protein terletak di wilayah 5 'dari urutan konsensus.

Indeks

  • 1 Struktur
  • 2 fungsi
  • 3 siklus sel
  • 4 Penyakit
    • 4.1 Sindrom Li-Fraumeni
  • 5 Referensi

Struktur

Struktur protein p53 dapat dibagi menjadi 3 wilayah:

(1) Suatu terminal amino, yang memiliki wilayah aktivasi transkripsi; terletak 4 dari 6 situs fosforilasi yang diketahui untuk pengaturan protein.

(2) Wilayah tengah, berisi blok sekuens yang sangat kekal di mana sebagian besar mutasi onkogenik berada.

Daerah ini diperlukan untuk pengikatan spesifik p53 ke sekuens DNA, dan telah diamati bahwa di dalamnya juga ada situs pengikatan untuk ion logam, yang tampaknya mempertahankan pengaturan konformasi protein..

(3) Sebuah terminus karboksil, yang mengandung urutan oligomerisasi dan lokalisasi nuklir; pada titik ekstrem ini terdapat dua lokasi fosforilasi lainnya. Wilayah ini telah digambarkan oleh para ilmuwan sebagai p53 paling kompleks.

Terminus karboksil p53 berisi daerah yang secara negatif mengatur kapasitas pengikatan spesifik p53 ke DNA.

Dalam protein p53 ada lima domain yang dilestarikan dari amfibi ke primata; satu terletak di ujung terminal amino dan empat lainnya di wilayah tengah.

Fungsi

Dua fungsi yang mungkin untuk protein p53 telah dilaporkan; yang pertama dalam mempromosikan diferensiasi sel dan yang kedua sebagai titik kontrol genetik untuk penangkapan siklus sel dalam menanggapi kerusakan yang disebabkan oleh DNA.

Protein p53 menginduksi dalam limfosit B diferensiasi tahap awal menuju tahap lanjut, berpartisipasi dalam pengaturan kompleks histokompatibilitas utama.

p53 ditemukan dalam kadar tinggi dalam tubulus seminiferus testis, terutama pada sel-sel dalam tahap meiosis pachytene, di mana transkripsi sel berhenti.

Dalam oosit dan embrio awal Xenopus Iaevis ada juga protein p53 konsentrasi tinggi, yang menunjukkan bahwa ia dapat memainkan peran penting dalam perkembangan awal embrio.

Eksperimen yang dilakukan dengan tikus yang dimodifikasi secara genetik, dimana gen protein p53 telah dihapus, menunjukkan bahwa ekspresinya tidak penting untuk tahap awal embriogenesis, tetapi itu memang memiliki peran penting dalam pengembangan murine..

P53 diaktifkan oleh kerusakan DNA yang disebabkan oleh iradiasi tinggi dengan sinar UV, radiasi pengion, oleh mitomycin C, etoposide, oleh pengenalan enzim restriksi DNA dalam inti sel, dan bahkan oleh transfeksi DNA di situ.

Siklus sel

Jika kerusakan DNA tidak diperbaiki sebelum sintesis atau mitosis replikasi, lesi mutagenik dapat diperbanyak. p53 memainkan peran mendasar sebagai pendeteksi kerusakan pada genom dan pelindung fase G1 dalam siklus sel.

Protein p53 mengontrol kemajuan siklus sel terutama melalui aktivasi 3 gen: AT, p53 dan GADD45. Ini adalah bagian dari jalur transduksi sinyal yang menyebabkan penghentian siklus sel setelah kerusakan DNA.

Protein p53 juga menstimulasi transkripsi gen p21, yang berikatan dengan kompleks G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk dan cyclin D dan menghambat aktivitas mereka, menghasilkan hipofosforilasi pRb (protein retinoblastoma) ) dan dengan itu penangkapan siklus sel.

Protein p53 berpartisipasi dalam induksi transkripsi p21Waf1, yang menghasilkan penangkapan siklus sel dalam G1. Ini juga dapat berkontribusi pada penangkapan siklus di G2, dengan menginduksi transkripsi GADD45, p21, 14-3-3 dan dengan menekan transkripsi cyclin B.

Jalur biokimia yang terlibat dalam penangkapan fase G2 dari siklus sel diatur oleh CdC2, yang memiliki empat target transkripsi: p53, GADD45, p21 dan 14-3-3.

Masuknya ke mitosis juga diatur oleh p53, karena protein ini secara negatif mengatur ekspresi gen B1 cyclin dan gen Cdc2. Penyatuan keduanya diperlukan untuk masuk ke mitosis, diyakini bahwa ini terjadi untuk memastikan bahwa sel-sel tidak lolos dari blokade awal..

Mekanisme lain yang tergantung pada p53 adalah pengikatan antara p21 dan antigen nuklir sel proliferasi (PCNA), ini menjadi subunit komplementer utama dari polimerase DNA replikatif, yang diperlukan untuk sintesis dan perbaikan DNA.

Penyakit

Protein p53 telah diklasifikasikan sebagai "penjaga genom", "bintang kematian", "polisi baik, polisi jahat", "akrobat tumorogenesis", antara lain, karena memenuhi fungsi penting dalam patologi dan kanker..

Sel-sel kanker biasanya diubah dan kelangsungan hidup dan proliferasi mereka bergantung pada perubahan pada jalur yang dikendalikan p53.

Perubahan paling umum yang diamati pada tumor manusia ditemukan dalam domain pengikatan DNA p53, yang mengganggu kemampuannya untuk bertindak sebagai faktor transkripsi..

Analisis molekuler dan imunohistokimia pada pasien dengan kanker payudara telah menunjukkan akumulasi protein p53 yang menyimpang dalam sitoplasma sel tumor, jauh dari lokasi normalnya (nukleus), yang tampaknya mengindikasikan beberapa jenis inaktivasi fungsional / konformasi dari protein.

Akumulasi abnormal protein p3 pengatur protein MD3 diamati pada sebagian besar tumor, terutama sarkoma.

Protein E6 virus yang diekspresikan oleh HPV secara spesifik berikatan dengan protein p53 dan menginduksi degradasinya.

Bagi para peneliti, protein p53 tetap menjadi paradigma, karena sebagian besar mutasi mengarah pada sintesis protein yang stabil, tetapi "tidak aktif" dalam inti sel tumor.

Sindrom Li-Fraumeni

Seperti disebutkan, protein p53 memainkan peran penting dalam pengembangan berbagai jenis kanker, dan keluarga pasien dengan sindrom Li-Fraumeni memiliki kecenderungan untuk banyak dari mereka.

Sindrom Li-Fraumeni pertama kali dideskripsikan pada tahun 1969. Ini adalah kondisi genetik herediter yang mekanisme dasarnya berkaitan dengan mutasi germline berbeda pada gen p53, yang akhirnya menghasilkan berbagai jenis kanker pada manusia..

Awalnya, mutasi ini dianggap bertanggung jawab untuk tumor tulang dan sarkoma jaringan lunak, serta untuk karsinoma payudara pramenopause, tumor otak, karsinoma neokortikal, dan leukemia; semua pada pasien dari berbagai usia, dari remaja hingga dewasa.

Saat ini, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi ini juga merupakan penyebab melanoma, tumor lambung dan paru-paru, karsinoma pankreas, antara lain.

Referensi

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoks hal53: Apa, Bagaimana, dan Mengapa? Perspektif Cold Spring Harbor dalam Kedokteran, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Penangkapan Siklus-Sel dan Fungsi Apoptosis p53 dalam Inisiasi dan Perkembangan Tumor. Perspektif Cold Spring Harbor dalam Kedokteran, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Tahun Penelitian p53 (Edisi pertama). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). Wild-type p53 adalah penentu pos siklus siklus sel setelah iradiasi. Natl. Acad. Sci., 89(Agustus), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). Interaksi antara perubahan epigenetik dan protein p53 dalam sel induk. Gen & Pengembangan, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Jalur p53. Jurnal Patologi, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Protein penekan tumor p53: ulasan pertemuan. Gen & Pengembangan, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). Mutasi Germline TP53 dan Sindrom Li-Fraumeni. Mutasi Manusia, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Perlindungan terhadap Pertumbuhan Tumor di Luar Efek pada Siklus Sel dan Apoptosis. Penelitian Kanker, 75(23), 5001-5007.