Domain, Karakteristik SH2, Struktur dan Fungsi



itu Domain SH2 (Homologi Src 2) domain protein sangat dilestarikan selama evolusi dan di lebih dari 100 protein yang berbeda, yang paling menonjol yang onkoprotein src, yang terlibat dalam proses transduksi sinyal dalam sel.

Fungsi domain adalah pengikatan urutan tirosin terfosforilasi dalam protein putih; penyatuan ini memicu serangkaian sinyal yang mengatur ekspresi gen. Domain ini juga telah ditemukan dalam enzim tirosin fosfatase.

Umumnya domain SH2 ditemukan bersama dengan domain lain yang telah dikaitkan dengan jalur transduksi sinyal. Salah satu interaksi yang paling umum adalah koneksi ke domain SH2 dan SH3, yang tampaknya terlibat dalam mengatur interaksi dengan urutan kaya prolin.

Protein dapat mengandung domain SH2 tunggal atau lebih dari satu, seperti halnya dengan protein GAP dan subunit p85 dari fosfoinositol 3-kinase.

domain SH2 telah dipelajari secara ekstensif oleh industri farmasi dalam rangka menciptakan obat untuk melawan penyakit seperti kanker, alergi, penyakit autoimun, asma, AIDS, osteoporosis, antara lain.

Indeks

  • 1 Karakteristik
  • 2 Struktur
  • 3 Fungsi
  • 4 Evolusi
  • 5 Implikasi klinis
    • 5.1 Limfoproliferatif terkait dengan X
    • 5.2 Agammaglobulinemia terkait dengan kromosom X
    • 5.3 Sindrom Noonan
  • 6 Referensi

Fitur

Domain SH2 terdiri dari sekitar 100 asam amino yang terhubung ke domain katalitik. Contoh yang paling jelas adalah enzim tirosin kinase, yang bertanggung jawab untuk mengkatalisasi transfer gugus fosfat dari ATP ke residu asam amino tirosin..

Selain itu, domain SH2 telah dilaporkan dalam domain non-katalitik seperti crk, grb2 / sem5 dan nck.

Domain SH2 hadir dalam eukariota yang lebih tinggi dan telah disarankan bahwa mereka juga muncul dalam ragi. Sehubungan dengan bakteri, di Escherichia coli modul yang mengingatkan pada domain SH2 telah dilaporkan.

Protein src adalah tirosin kinase pertama kali ditemukan, yang ketika bermutasi mungkin terlibat dalam regulasi aktivitas kinase dan juga dalam mempromosikan interaksi protein ini dengan komponen lain dalam sel..

Setelah penemuan domain dalam protein scr, domain SH2 diidentifikasi dalam sejumlah besar protein yang sangat bervariasi, termasuk protein tirosin kinase dan faktor transkripsi.

Struktur

Struktur domain SH2 telah diungkapkan dengan menggunakan teknik seperti difraksi sinar-X, kristalografi dan NMR (resonansi magnetik nuklir), menemukan pola umum dalam struktur sekunder dari domain SH2 yang diteliti..

Domain SH2 memiliki lima motif yang sangat kekal. Domain generik terdiri dari pusat lembaran β dengan bagian-bagian kecil yang berdekatan dari lembaran β antiparalel, diapit oleh dua α helix.

Residu asam amino di satu sisi daun dan di daerah terminal N αA terlibat dalam koordinasi pengikatan peptida. Namun, sisa karakteristik protein cukup bervariasi di antara domain yang diteliti.

Dalam bagian karbon terminal, residu isoleusin ditemukan di posisi ketiga dan membentuk kantung hidrofob pada permukaan domain SH2.

Fitur penting adalah keberadaan dua daerah, masing-masing dengan fungsi tertentu. Zona yang terletak di antara α-helix pertama dan β-sheet adalah situs pengenalan fosfotrosin.

Juga, daerah antara β-sheet dan α-helix dari terminal karbon membentuk wilayah yang bertanggung jawab untuk berinteraksi dengan residu karbon terminal dari phosphotyrosine.

Fungsi

Fungsi domain SH2 adalah pengakuan keadaan fosforilasi dalam residu asam amino tirosin. Fenomena ini sangat penting dalam transduksi sinyal, ketika molekul yang terletak di luar sel dikenali oleh reseptor di membran dan diproses di dalam sel..

Transduksi sinyal adalah peristiwa yang sangat penting dalam regulasi, di mana sel merespons perubahan dalam lingkungan ekstraselulernya. Proses ini terjadi berkat transduksi sinyal eksternal yang terkandung dalam pembawa pesan molekul tertentu melalui membrannya.

Fosforilasi tirosin menyebabkan aktivasi berurutan dari interaksi protein-protein, yang menghasilkan perubahan ekspresi gen atau perubahan respons seluler.

Protein mengandung SH2 domain yang terlibat dalam jalur peraturan yang berkaitan dengan proses seluler penting seperti sitoskeletal penataan ulang, homeostasis, respon imun dan pembangunan.

Evolusi

Kehadiran domain SH2 telah dilaporkan dalam organisme uniseluler primitif Monosiga brevicollis. Diperkirakan bahwa domain ini berevolusi sebagai unit pensinyalan invarian dengan penampilan fosforilasi tirosin.

Ini berspekulasi bahwa disposisi leluhur dari domain berfungsi untuk mengarahkan kinase ke substrat mereka. Dengan demikian, dengan meningkatnya kompleksitas dalam organisme, domain SH2 memperoleh fungsi baru selama evolusi, seperti regulasi alosterik dari domain katalitik kinase.

Implikasi klinis

Limfoproliferatif terkait dengan X

Beberapa domain SH2 bermutasi telah diidentifikasi sebagai penyebab penyakit. Mutasi pada SH2 domain SAP menyebabkan penyakit limfoproliferatif X-linked yang menyebabkan peningkatan tinggi sensitivitas terhadap virus tertentu dan dengan demikian terjadi proliferasi yang tidak terkontrol dari sel-sel B.

Proliferasi dihasilkan karena mutasi dari domain SH2 menyebabkan kegagalan dalam jalur sinyal antara B dan sel T, yang menyebabkan infeksi virus dan pertumbuhan sel yang tidak terkendali B Penyakit ini memiliki tingkat kematian yang tinggi.

Agammaglobulinemia terkait dengan kromosom X.

Demikian pula, mutasi dalam domain SH2 dari protein kinase Bruton bertanggung jawab atas suatu kondisi yang disebut agammaglobulinemia.

Kondisi ini terkait dengan kromosom X, ditandai dengan kurangnya sel B dan penurunan konsentrasi imunoglobulin yang kuat.

Sindrom Noonan

Akhirnya, mutasi di daerah terminal N domain SH2 dalam protein tirosin fosfatase 2 adalah penyebab sindrom Noonan..

Patologi ini terutama ditandai oleh penyakit jantung, perawakan pendek karena penurunan kecepatan pertumbuhan dan anomali wajah dan tulang. Selain itu, kondisi ini dapat menyebabkan retardasi mental dan psikomotor pada seperempat dari kasus yang diteliti.

Referensi

  1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Biokimia. Saya terbalik.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domain SH2: modulator aktivitas tirosin kinase nonreseptor. Opini Saat Ini dalam Biologi Struktural, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Domain Sh: Struktur, Mekanisme dan Aplikasi. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src homology-2 domain: Struktur, mekanisme, dan penemuan obat. Ilmu Peptida, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). Protein pensinyalan SH2 / SH3. Pendapat saat ini dalam genetika & pengembangan, 4(1), 25-30.