Struktur, tipe, dan fungsi Caspasa



itu caspases mereka adalah protein efektor dari jalur kematian sel yang diprogram atau apoptosis. Mereka termasuk dalam keluarga dengan protease spesifik yang tergantung pada sistein dan aspartat, dari mana nama mereka berasal.

Mereka menggunakan residu sistein di situs aktifnya sebagai nukleofil katalitik untuk membelah substrat protein dengan residu asam aspartat dalam struktur mereka dan fungsi ini sangat penting untuk pelaksanaan program apoptosis..

Apoptosis adalah peristiwa yang sangat penting dalam organisme multiseluler, karena ia memainkan peran penting dalam pemeliharaan homeostasis dan integritas jaringan..

Peran caspases dalam apoptosis berkontribusi pada proses kritis homeostasis dan perbaikan, serta pembelahan komponen struktural yang mengakibatkan pembongkaran sel yang mati secara tertib dan sistematis..

Enzim ini pertama kali dijelaskan dalam C. elegans dan kemudian gen terkait ditemukan pada mamalia, di mana fungsinya ditetapkan melalui pendekatan genetik dan biokimia yang berbeda..

Indeks

  • 1 Struktur
    • 1.1 Aktivasi
  • 2 Jenis
  • 3 Fungsi
    • 3.1 Fungsi apoptosis
    • 3.2 Fungsi-fungsi non-apoptosis
    • 3.3 Fungsi kekebalan tubuh
    • 3.4 Dalam proliferasi sel
    • 3.5 Fungsi lainnya
  • 4 Referensi

Struktur

Setiap caspase aktif berasal dari pemrosesan dan asosiasi diri dua prekursor zymogen pro-caspases. Prekursor ini adalah molekul tripartit dengan aktivitas katalitik "tidak aktif" dan dengan berat molekul berkisar antara 32 dan 55 kDa.

Tiga daerah dikenal sebagai p20 (domain pusat internal besar 17-21 kDa dan berisi situs aktif subunit katalitik), p10 (domain terminal C 10-13 kDa juga dikenal sebagai subunit katalitik kecil) dan domain DD (domain kematian, 3-24 kDa, terletak di ujung terminal-N).

Dalam beberapa pro-caspases, domain p20 dan p10 dipisahkan oleh urutan spasi yang kecil. Pro-domain kematian atau DD di ujung terminal-N memiliki 80-100 residu yang merupakan motif struktural keluarga super yang terlibat dalam transduksi sinyal apoptosis..

DD domain, pada gilirannya, dibagi menjadi dua sub-domain: domain kematian efektor (DED) dan domain perekrutan caspase (CARD), yang dibentuk oleh 6-7 heliks antiparalel amphipathic yang berinteraksi dengan protein lain melalui interaksi elektrostatik atau hidrofobik.

Caspases memiliki banyak residu yang dikonservasi yang bertanggung jawab untuk pembentukan umum struktur dan interaksinya dengan ligan selama perakitan dan pemrosesan zymogens, serta dengan protein pengatur lainnya.

Pro-caspases 8 dan 10 memiliki dua domain DED yang diatur secara bersamaan dalam pro-domain mereka. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 dan 12 memiliki domain CARD. Kedua domain bertanggung jawab untuk merekrut caspases inisiator ke kompleks induksi kematian atau peradangan.

Aktivasi

Setiap pro-caspase diaktifkan dengan merespons sinyal spesifik dan dengan pemrosesan proteolitik selektif dalam residu asam aspartat tertentu. Pemrosesan berakhir dengan pembentukan protease homodimerik yang mengawali proses apoptosis.

Caspase inisiator diaktifkan oleh dimerisasi, sedangkan efektor diaktifkan oleh pembelahan antar-domain. Ada dua rute untuk aktivasi caspases; ekstrinsik dan intrinsik.

Rute atau jalur ekstrinsik yang dimediasi oleh reseptor kematian, melibatkan partisipasi kompleks pensinyalan kematian sebagai kompleks aktivator untuk pro-caspases-8 dan 10.

Jalur intrinsik atau jalur termediasi mitokondria menggunakan apoptosome sebagai kompleks pengaktif untuk pro-caspase-9.

Jenis

Mamalia memiliki sekitar 15 peti mati yang berbeda, berasal dari keluarga genetik yang sama. Superfamili ini mencakup subfamili lain yang dikategorikan tergantung pada posisi pro-domain dan fungsinya.

Biasanya 3 subclass caspases diketahui pada mamalia:

1-Caspasas inflammatory atau grup I: caspases dengan pro-domain besar (Caspasa-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 dan caspase-14) yang memiliki peran mendasar dalam pematangan sitokin dan dalam respon inflamasi.

2-Caspases, penggagas apoptosis atau kelompok II: memiliki pro-domain panjang (lebih dari 90 asam amino) yang mengandung domain DED (caspase-8 dan caspase-10) atau domain rekrutmen caspase (caspase-2) dan caspasa-9)

3-Effector caspases atau grup III: memiliki pro-domain pendek (20-30 asam amino).

Fungsi

Sebagian besar fungsi caspases individu telah dijelaskan oleh percobaan pembungkaman genetik atau mendapatkan mutan, membangun fungsi tertentu untuk masing-masing..

Fungsi apoptosis

Meskipun ada jalur apoptosis independen dari caspases, enzim ini sangat penting untuk banyak peristiwa kematian sel terprogram, diperlukan untuk pengembangan yang benar dari sebagian besar sistem organisme multiseluler.

Dalam proses apoptosis, inisiator caspases adalah caspases -2, -8, -9 dan -10, sedangkan di antara caspases efektor adalah caspases -3, -6 dan -7.

Target intraseluler spesifik mereka termasuk protein dari lamina nuklir dan sitoskeleton, yang pembelahannya menyebabkan kematian sel..

Fungsi non-apoptosis

Caspases tidak hanya memainkan peran apoptosis dalam sel, karena aktivasi beberapa enzim ini telah ditunjukkan dengan tidak adanya proses kematian sel. Peran non-apoptosis melibatkan fungsi proteolitik dan non-proteolitik.

Mereka berpartisipasi dalam pemrosesan proteolitik enzim untuk menghindari pembongkaran sel; di antara targetnya adalah protein seperti sitokin, kinase, faktor transkripsi, dan polimerase.

Fungsi-fungsi ini dimungkinkan berkat pemrosesan pasca-translasi dari pro-caspases atau target proteolitiknya, hingga pemisahan spasial antara enzim antara kompartemen seluler atau dengan regulasi oleh protein efektor lain di hulu..

Fungsi kekebalan tubuh

Beberapa caspases berpartisipasi dalam pemrosesan faktor-faktor penting dalam sistem kekebalan tubuh, seperti kasus caspase-1 yang memproses pro-Interleukin-1β untuk membentuk IL-1β yang matang, yang merupakan mediator utama untuk respon inflamasi..

Caspase-1 juga bertanggung jawab untuk pemrosesan interleukin lain seperti IL-18 dan IL-33, yang terlibat dalam respon inflamasi dan respon imun bawaan..

Dalam proliferasi sel

Dalam banyak hal caspase terlibat dalam proliferasi sel, terutama limfosit dan sel-sel lain dari sistem kekebalan tubuh, dengan caspase-8 menjadi salah satu enzim terpenting yang terlibat..

Caspase-3 juga tampaknya memiliki fungsi dalam pengaturan siklus sel, karena ia mampu memproses inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK) p27, yang berkontribusi pada perkembangan induksi siklus sel..

Fungsi lainnya

Beberapa caspases terlibat dalam kemajuan diferensiasi sel, terutama sel yang memasuki keadaan pasca-mitosis, yang kadang-kadang dianggap sebagai proses apoptosis yang tidak lengkap..

Caspase-3 sangat penting untuk diferensiasi sel otot yang tepat dan caspase lain juga terlibat dalam diferensiasi mieloid, monosit dan eritrosit..

Referensi

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - Pembaruan. Biokimia dan Fisiologi Komparatif, Bagian B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Satu dekade caspases. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Caspases mamalia: Struktur, Aktivasi, Substrat, dan Fungsi selama Apoptosis. Tinjauan Tahunan Biokimia, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Biologi Sel Molekuler (edisi ke-5). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: pembunuh protease. Ulasan TIBS, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G. S. (1998). Properti dari caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.